近期，关于TNFSF15/TL1A的积极消息层出不穷。三生国健的抗TL1A单抗SSGJ-627注射液IND申请已获CDE受理，这标志着中国药企在TL1A靶点临床研究方面的首次突破。在第43届摩根大通年度医疗健康大会上，默沙东预计TL1A靶点的自免治疗潜力可达数十亿美元。此外，梯瓦制药对其抗TL1A单抗duvakitug临床数据也表示满意。在市场交易中，TL1A靶点同样吸引了广泛关注。2023年，默沙东以108亿美元收购Prometheus公司，其核心产品正是靶向TL1A的单抗；赛诺菲与Teva公司则达成10亿美元的合作，开发Teva的TL1A抗体疗法TEV'574；12月，罗氏以71亿美元的预付款收购Telavant公司，获得rvt-3101在美国和日本的权益。而在2024年6月，明济生物与艾伯维达成约171亿美元的合作，旨在开发下一代TL1A抗体fg-m701用于治疗炎症性肠病。这一系列动作显示了众多药企对TL1A靶点的布局，其中的深层原因有待深入分析。

作为肿瘤坏死因子超家族的重要成员，TL1A在免疫调节、炎症反应及肿瘤发生发展等多个关键生理病理过程中扮演着核心角色。让我们从TL1A的生物学特性、信号通路以及其与相关疾病的关联等方面，进一步探索TL1A在药物开发中的应用与进展。

1. 关于TNFSF15/TL1A

TNFSF15，即肿瘤坏死因子超家族成员15，又称为TL1A，属于一种Ⅱ型跨膜蛋白，包含胞内区、跨膜区和胞外区。其中，胞外区含有保守的TNF同源结构域，这是TNFSF15与其受体结合的关键部位，直接决定其生物学活性。此外，胞外区域可被酶解为可溶性形式，在生物体内发挥与膜结合形式不同的功能。

2. TNFSF15/TL1A与疾病的关联

TNFSF15基因由5个外显子和4个内含子组成，其编码的蛋白在结构上显示，胞内区可能参与细胞内信号的起始和调控，而胞外区的TNF同源结构域在与受体结合并激活下游信号传导方面至关重要。TNFSF15在大多数免疫细胞中均表达到，其表达受炎症因子及转录因子等多种因素的精细调控。

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种病因尚不明确的慢性非特异性炎症性疾病。研究表明，TNFSF15基因多态性与IBD的易感性密切相关。在IBD患者的肠道组织中，TNFSF15的表达显著升高，促进了肠道的炎症反应及损伤。

此外，类风湿关节炎作为一种自身免疫性疾病，其患者体内TNFSF15水平明显升高。该因子刺激滑膜细胞增殖并促进炎症因子的释放，进一步导致免疫系统的恶性循环，加重关节损伤。

3. TNFSF15/TL1A相关药物研发进展

目前，已有多款靶向TNFSF15的抗体药物进入临床试验阶段。这些药物主要通过特异性结合TNFSF15，阻断其与DR3受体的相互作用，从而抑制下游信号传导，目前的主要适应症包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，临床阶段达到3期。

在自身免疫性疾病领域的初步临床试验结果显示，这些抗体药物展现了良好的疗效与安全性，能够明显改善患者的肠道炎症症状。而在肿瘤治疗领域，虽然相关药物仍处于探索阶段，但已有研究表明其结合其他抗肿瘤治疗方法时，可能会增强抗肿瘤效果。

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