金年会金字招牌诚信至上，近年来，动脉粥样硬化（Atherosclerosis）已被确认是心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）最主要的病因之一，约占心血管疾病病理的60%。该病是心肌梗死和中风的重要诱因。最新研究表明，循环中的神经酰胺可作为与胆固醇水平无关的心血管事件预测标志物，尤其是长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1）。尽管如此，神经酰胺通过膜受体介导动脉粥样硬化的分子机制仍不甚明了，这成为生物医学领域中的重要科学课题。

本研究旨在探讨循环中的长链神经酰胺是否通过激活膜G蛋白偶联受体（G Protein-coupled Receptors, GPCR）来加剧动脉粥样硬化。通过结合G蛋白信号的定量分析、GPCR表达的生物信息学研究和NLRP3炎性小体的激活功能检测，我们系统筛选出CYSLTR2和P2RY6作为C16:0神经酰胺诱导炎症体激活的潜在受体，这两个受体在内皮细胞和巨噬细胞中均有表达。研究发现，通过遗传或药理学手段抑制CYSLTR2/P2RY6的活性，可显著减轻神经酰胺诱导的动脉粥样硬化的进程。此外，神经酰胺水平的增加与不同程度肾功能损害患者的冠状动脉疾病严重程度呈正相关。

该研究不仅揭示了神经酰胺激活CYSLTR2的机制以及CYSLTR2-Gq之间的不寻常互动，还提供了长链神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6受体，启动跨膜Gq和炎症体信号传导的结构基础。阻断这些信号通路或许能开辟治疗动脉粥样硬化相关疾病的新的策略。

在研究过程中，我们首先建立了小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源性C16:0神经酰胺显著增加AAV-PCSK9与高脂饮食处理的野生型小鼠的动脉粥样硬化。通过caspase-1敲除和IL-1β中和抗体的应用，这一效果得到了减弱。体外实验显示，C16:0神经酰胺通过浓度依赖性方式显著推动内皮细胞和巨噬细胞中IL-1β的产生。我们进一步探讨了神经酰胺是否能够通过GPCR激活NLRP3炎性小体，结果表明，Gq偶联的膜受体可能是介导神经酰胺诱导炎症小体激活的关键因素。

此外，通过基因敲除和药理学手段抑制CYSLTR2和P2RY6，我们发现二者的干预能够显著减轻高脂饮食或慢性肾病诱导的动脉粥样硬化，且并不影响胆固醇或神经酰胺的水平。这表明CYSLTR2和P2RY6共同介导了神经酰胺在动脉粥样硬化过程中的作用。对于慢性肾病（CKD）患者，研究也发现其神经酰胺水平与冠状动脉疾病的严重程度呈正相关，提示神经酰胺可能作为CKD患者动脉粥样硬化的潜在生物标志物。

通过冷冻电镜的技术手段，我们解析了神经酰胺与CYSLTR2结合的结构机制，发现神经酰胺结合位于CYSLTR2的配体结合口袋中，该口袋具有特异的构造以识别不同类型的神经酰胺。此结构的揭示为深入理解神经酰胺及其受体在动脉粥样硬化中的作用提供了新的视角。

总之，本研究聚焦于神经酰胺在动脉粥样硬化中的重要角色，揭示了其通过CYSLTR2与P2RY6的相互作用加剧疾病的机制。针对这两个受体的干预策略，可能为动脉粥样硬化的治疗带来新的突破，也为慢性肾病患者提供了新希望。我们期待，聚焦于金年会金字招牌诚信至上，将这一领域的研究推向一个新的高度。